Månedens Forsker Birthe B. Kragelund

Det lå dog ikke i kortene, at jeg skulle være forsker, for ingen i min familie er gået den vej. Da jeg i 1985 startede på kemistudiet på Odense Universitet, var universitetet ret abstrakt for mig. Så hvis nogen på det tidspunkt havde sagt til mig, at jeg skulle ende med at bruge hele mit arbejdsliv på molekylære mønstre, havde jeg ikke troet på dem.

På studiet fattede jeg hurtigt særlig interesse for biokemien, og et kursus i NMR-spektroskopi vakte især min nysgerrighed. Teknikken bruges til at bestemme molekylers struktur og dynamik ved hjælp af magnetfelter, og det blev tydeligt for mig, at der lå et komplekst mønster i de data, man aflæser. Det var som at lægge et puslespil. Jeg blev hurtigt fascineret af at afkode mønstre og strukturer, og den fascination har holdt ved og er den dag i dag stadig et omdrejningspunkt for min forskning.

I 2000 var jeg vendt hjem til Danmark, hvor jeg havde fået ansættelse som adjunkt på Københavns Universitets Institut for Molekylærbiologi. I 2002 rykkede jeg videre til en lektorstilling på Biologisk Institut, hvor jeg i 2013 blev professor. Her har jeg været lige siden, og har nu tilbragt 25 år sammen med gode kolleger, skarpe studerende og en velfungerende forskningsgruppe.  

I begyndelsen arbejdede vi med at forstå, hvordan man overhovedet kunne studere proteiner uden en fast tredimensionel struktur. De klassiske værktøjer til dette – især krystallografi – er udviklet til velordnede proteiner, men de hjalp os ikke, når vi stod med proteiner, der i udgangspunktet er uordnede.

Her viste NMR-spektroskopi sig at være helt afgørende og et ideelt redskab. For selvom de uordnede proteiner ikke har en fast form, afsætter de tydelige signaler i analysespektret, og vi kunne derfor beskrive deres dynamik og former på nye måder. 

Hurtigt opdagede man, at flere uordnede proteiner folder op, når de binder til andre proteiner. Det passede ind i det velkendte paradigme: binding skaber struktur. Men gradvist begyndte vi at se undtagelser. Der dukkede proteinkomplekser op, hvor en del af uordenen blev bevaret – og hvor denne dynamik faktisk så ud til at have en funktionel betydning.

Sammen med forskere i Zürich og USA gav jeg mig i kast med at undersøge det nærmere. Og vi endte faktisk med at opdage et kompleks, hvor begge proteiner var uordnede – og hvor de forblev uordnede, når de bandt til hinanden. 

Det var et mindblowing øjeblik. For ifølge det gængse strukturbegreb burde det ikke kunne lade sig gøre. Her var vi nødt til at spørge os selv: Ser vi virkelig det, vi tror, vi ser? Kan vores fund være rigtigt, når det strider mod et helt felts antagelser? Men resultaterne holdt – og i 2018 publicerede vi fundet i tidsskriftet Nature.

Vores fund var dog så opsigtsvækkende, at vi måtte tilbage i laboratoriet og vise det igen på en ny og anderledes måde, hvor vi helt kunne udelukke metodiske fejl.

Vi tog nu afsæt i en grundlæggende egenskab i naturen. Det forholder sig sådan, at nogle molekyler naturligt findes i to former, der er identiske, men spejlvendte – ligesom højre og venstre hånd. Dette princip gælder også for proteinernes byggesten aminosyrerne. 

Men det forholder sig anderledes i proteiner i levende organismer. Her finder vi kun den ene form - den venstre. Fordi alle proteiner i levende organismer er ’venstre-håndede’ kan de interagere - på samme måde som to venstrehåndede kan give hinanden et håndtryk, der passer. Prøver man at give hinanden et håndtryk med venstre og højre hånd, bliver det noget kludder.

Denne logik burde imidlertid ikke gælde for proteiner, der er uordnede. Fordi de netop ikke er afhængige af orden for at fungere, burde venstre og høre hånd godt kunne ’give hånd’.

Vi designede derfor et eksperiment, hvor vi fremstillede spejlbilleder af proteinerne – med ’højre- og venstrehåndede’ aminosyrer – for at se, om de stadig kunne binde. Og det kunne de – præcis lige så godt. Vi kunne desuden konkludere, at jo mere uordnet et proteinkompleks er, jo mindre forudsættes det rigtige spejlbillede.

Det var en virkelig stor opdagelse, fordi vi dermed kunne vise, at uorden ikke bare er en mangel på struktur, men en funktionel egenskab, der udvider paletten for molekylær kommunikation. Dette arbejde fik vi også publiceret i tidsskriftet Nature i 2024.  

Opdagelsen blev startskuddet til en drejning i mit forskningsfokus. For vi kunne ikke lade være med at tænke på, om vores viden om uordnede proteiner måske kunne bidrage til at forklare, hvorfor livets byggesten oprindeligt blev homochirale – altså hvorfor biologiske systemer konsekvent benytter den ene spejlbilledeform frem for den anden.  Hvorfor er alt liv ’en-håndet’, hvis uordnede proteiner ikke skelner mellem højre og venstre aminosyrer?

Med støtte fra Carlsbergfondet er vi nu gået i gang med de første undersøgelser af det spørgsmål. Det gennemfører vi i internationale forskningsnetværk, og sjovt nok skete der det, at vi blev inviteret ind i et større samarbejde, da den lille notits om vores bevilling blev offentliggjort på Carlsbergfondets hjemmeside. Der sidder altså forskere derude og læser med.

I projektet vil vi fremstille proteiner af aminosyrer, som fandtes på Jorden før livets opståen, og vi vil skabe forhold, der sandsynligvis eksisterede dengang. Herudfra vil vi undersøge om og hvordan proteinkomplekser, der består af begge spejlbilleder eller kun ét, adskiller sig fysisk og kemisk, og vi vil bringe vores viden om uordnede proteiner i spil. Og på baggrund af en type eksperimenter, der aldrig før er udført, vil vi forsøge at skabe kemiske systemer, der efterligner centrale egenskaber ved liv.

Selvom mit nye fokus på uordnede proteiners rolle for livets oprindelse er et skridt væk fra mit oprindelige felt, ligger det stadig i en naturlig forlængelse. For de spørgsmål, vi stiller her, udspringer af den samme interesse for mønstre og afvigelser, som jeg har været fascineret af gennem hele mit forskerliv.

I min egen forskningsgruppe arbejder vi også med at forstå, hvordan ustrukturerede og strukturerede regioner i samme protein påvirker hinanden, og hvordan de fungerer i større komplekser.

Vi undersøger blandt andet transkriptionsfaktorer, som regulerer genetiske udtryk, og vi kan konstatere, at uorden også her ser ud til at være en vigtig funktionel egenskab. Mit håb er, at vi i de kommende år får mulighed for at studere disse proteiner direkte i celler med avancerede NMR-teknikker.

Når jeg ser tilbage, er det tydeligt, at jeg – selvom det lyder som en kliche - altid først og fremmest har været drevet af min nysgerrighed. Det har aldrig handlet om at nå frem til et bestemt mål eller ståsted. Det har handlet om at forstå, hvad der ligger bag naturens mønstre. Det er stadig det, der driver mig.

I dag er jeg glad for at være dér, hvor jeg er. Jeg er stadig optaget af at forstå liv i detaljen, men der er kommet en ekstra dimension til, som handler om at støtte de unge forskere, der kommer efter mig. Jeg ser det som et privilegium at være med i en fase af deres udvikling, hvor jeg kan hjælpe dem med at finde deres egen vej. For forskning følger ikke en lige vej. Den består af mange tilfældigheder og beslutninger, som man må tage uden at kende udfaldet.